彼得的好友哈里·奥斯伯恩(詹姆斯·弗朗哥)在同样经历了一系列变故之后，终于察觉到蜘蛛侠的身份原来是自己多年的好友。百感交集的哈里始终抵不过失去父亲巨大痛苦的纠缠，发誓有一天要报杀父之仇。而偶然间，在父亲密室里发现“绿怪”的战斗装备，新一代“加强版绿怪”就此诞生……
　　坏家伙弗林特·马克(托马斯·海登·邱奇)侥幸从监狱中逃脱，并在偶然的事故之后，变成了威力巨大的“沙人怪”。而当彼得得知此人与杀死叔父本·帕克(克里夫·罗伯岑)的凶手有着莫大的联系时，更燃起了他复仇的怒火——发誓要尽快抓捕“沙人”归案。而强悍的“沙人”自然也不会轻易束手就擒……
　　一个神秘外星生物降临地球，偏巧附着在大侠战衣上。原本红蓝相间的帅气“蜘蛛”，瞬间化作邪恶上身...